발표 순서를 변경하여 이번 주 발표를 맡게 되었습니다.
제가 발표할 논문은 2023년 10월 Nature communication에 출판된 “The transcription factor Zeb1 controls homeostasis and function of type 1 conventional dendritic cells” 입니다.
Dendritic cell (DC)은 innate immunity와 adaptive immunity를 연결하는 중요한 세포로서, 주로 항원을 포식하여 naïve T-cell에게 제시하는 전문항원제시세포입니다.
이러한 DC는 몇 가지 subpopulation으로 나뉘며 이는 크게 conventional dendritic cell, plasmacytoid dendritic cell, monocyte-derived dendritic cell로 구분되고 있습니다.
특히 cDC 중에서도 Type 1 conventional dendritic cell (cDC1)은 외부 항원에 대한 효과적인 교차항원제시 (XP)를 통해서 CTL response를 유도하는 기능을 가진 세포라는 것이 잘 알려져 있지만, cDC1이 homeostasis를 유지하는 방법과, 주요 기능인 XP를 조절하는 인자들에 대해서는 지금까지도 연구가 활발히 지속되고 있습니다.
이에 본 연구팀은 cDC1/2 subset의 developmental stage에 관여하고 있는 전사인자인 Zinc-finger E-box binding homeobox (Zeb) family 중에서도, cDC1의 development에 관여하고 있다고 알려진 Zeb1의 기능을 확인하였습니다.
우선 DC-specific Zeb1 deficiency 상황에서 splenic cDC1의 population이 감소하며, Listeria monocytogenes infection model, solid tumor model에서 앞서 감소한 cDC1이 미치는 영향을 조사하였습니다.
특히 tumor model 내에서 tumor-specific CD8+ T-cell의 population이 Zeb1 KO mouse에서 낮게 나타나는 것을 기반으로 Zeb1 KO 시 cDC1의 antigen cross-presentation이 감소하는 것을 확인하였습니다.
이러한 현상의 메커니즘을 파악하기 위해 RNA-sequencing dataset과 CUT & Tag sequencing dataset을 결합하여 Zeb1이 전사인자로서 결합하는 프로모터와 해당 영역이 암호화하고 있는 gene의 기능을 파악하였습니다.
그 결과로 Zeb1 deficient cDC1에서는 XP에 필요하다고 알려져 있는 Cybb (NOX2-encoding gene)의 발현량은 감소하고, 이와 동시에 XP의 negative regulator인 phago-lysosome fusion, lysosomal degradation에 관여하는 gene (AP-1 등)들의 발현량은 증가하는 것을 확인하였습니다.
또한 microRNA-sequencing data와 DEG data를 통해서 Zeb1이 부족한 상황에서 miR-183-96-182 cluster가 발현되어 Cybb(NOX2-encoding gene)의 전사를 억제하는 것을 추가적으로 확인하였습니다.
이미 NADPH oxidase (NOX)에 의해서 형성되는 phagosomal ROS가 과도한 phagosomal maturation의 방지와 rupture를 유도하여 exogenous antigen이 cytosol로 유출되도록 하며 Cross-presentation에 있어서 긍정적인 역할을 수행한다는 점을 토대로,
실제 Zeb1 deficiency에 의해서 감소한 Cybb (NOX2)가
1) Phagosomal ROS-dependent rupture & Antigen export 의 감소
2) phago-lysosome fusion 증가
등을 유발하는 것을 확인하였습니다.
즉, 이 논문은 cDC1의 homeostasis & function에 기여하는 Zeb1 전사인자의 역할과 기능을 밝힌 논문으로, 다양한 질병 모델을 활용하여 현상적인 확인을 하는 방식과 이러한 메커니즘을 밝히는 다양한 방향성, 그리고 Cross-presentation에 관여하는 인자들을 공부할 수 있어서 선정하게 되었습니다.
논문 링크: https://www.nature.com/articles/s41467-023-42428-7