안녕하세요, 이번 주 발표자 승윤입니다.
 

제가 이번에 선정한 논문은 2023년 8월 nature commuinications에 출판된 ‘Toll-like receptor 4 and macrophage scavenger receptor 1 crosstalk regulates phagocytosis of a fungal pathogen’ 입니다.
 

Cryptococcus neoformans는 폐로 감염되는 병원체로 감염시 사망을 일으킬 수 있습니다. non-opsonized cryptococci는 phagocytose capacity가 줄어들지만 폐에는 opsonin antibody가 적어서 낮은 level의 non-opsonic phagocytosis도 중요합니다.

이러한 non-opsonic phagocytosis는 PRR에 의한 PAMP인식에 의해 시작되는데 PRR중 하나인 TLR4는 fungi의 성분을 인식하는 것으로 잘 알려져 있습니다.
 

이에 본 논문은 TLR4의 Cryptococcus neoformans로의 작용을 살펴보기 위해 TLR4 knockout 또는 TLR4 inhibit을 하였는데, 오히려 Cryptococcus neoformans에 대한 non-opsonic phagocytosis가 증가함을 관찰하였습니다. 

그 후 기존에 알려진 TLR4의 작용이 제한된 상황에서 여러 scavenger receptor의 발현이 증가한다는 사실을 바탕으로 이 현상이 scavenger receptor와 관련이 있는지 살펴보기 위해 scavenger receptor의 competitive inhibitor인 ox-LDL을 처리하였습니다.

해당 결과는 Cryptococcus neoformans에 대한 non-opsonic phagocytosis가 감소함을 관찰하였습니다.
 

이에 기여하는 주요한 scavenger receptor를 알아내기 위해 flow cytometry로 receptor들의 surface expression을 측정한 결과, MSR1의 발현이 TLR4 knockout시에 달라진 것을 확인하였습니다.

또, 추가로 Cryptococcus neoformans로의 반응은 TLR4 뿐만 아니라 TLR2, TLR3, TLR9도 관여하는 것이 알려져 있었는데 다른 TLR도 관련이 있는지 알아보기 위해 각각의 TLR에 inhibitor들을 처리하였습니다. 그 결과, TLR3 inhibitor 처리시에 TLR4 knockout으로 증가한 non-opsonic phagocytosis가 감소하였고 TLR3도 연관이 있음을 발견하였습니다.
 

마지막으로, 이러한 mechanism이 TLR4와 TLR3의 하위 시그널인 MyD88와 TRIF signalling으로 인한 것임을 밝혀냈으며 추가로 TLR4 knockout시에 이러한 현상이 FcγRs, SYK, PI3K, ERK1/2, p38과도 연관이 있음을 밝혀냈습니다.
 

위 논문을 선정한 이유는 HD11 TLR knockout 실험을 준비하는데 있어서, TLR3와 TLR4의 crosstalk, 그리고 TLR knockout시에 다른 PRR의 compensatory response 가능성을 공부하고, 그러한 실험의 scheme을 공부하기 위하여 선정하였습니다.

열심히 준비하여 토요일에 뵙겠습니다.


논문 링크 : https://www.nature.com/articles/s41467-023-40635-w